|
Old drug may point the way to new treatments for diabetes and obesity
ANN ARBOR, February 2013: Researchers at the University of Michigan’s Life Sciences Institute have found that amlexanox, an off-patent drug currently prescribed for the treatment of asthma and other uses, also reverses obesity, diabetes and fatty liver in mice.
The findings from the lab of Alan Saltiel, the Mary Sue Coleman director of the Life Sciences Institute, are scheduled to be published online Feb. 10 in the journal Nature Medicine.
"One of the reasons that diets are so ineffective in producing weight loss for some people is that their bodies adjust to the reduced calories by also reducing their metabolism, so that they are ‘defending’ their body weight," Saltiel said. "Amlexanox seems to tweak the metabolic response to excessive calorie storage in mice."
Different formulations of amlexanox are currently prescribed to treat asthma in Japan and canker sores in the United States. Saltiel is teaming up with clinical-trial specialists at U-M to test whether amlexanox will be useful for treating obesity and diabetes in humans. He is also working with medicinal chemists at U-M to develop a new compound ¬¬based on the drug that optimizes its formula.
The study appears to confirm and extend the notion that the genes IKKE and TBK1 play a crucial role for maintaining metabolic balance, a discovery published by the Saltiel lab in 2009 in the journal Cell.
"Amlexanox appears to work in mice by inhibiting two genes—IKKE and TBK1—that we think together act as a sort of brake on metabolism," Saltiel said. "By releasing the brake, amlexanox seems to free the metabolic system to burn more, and possibly store less, energy."
Using high-throughput chemical screening at LSI’s Center for Chemical Genomics to search for compounds that inhibit IKKE and TBK1, the researchers hit upon an approved off-patent drug: amlexanox. They then demonstrated that amlexanox had profound beneficial effects in both genetic and dietary-induced obese mice. The chemical lowered the weight of obese mice and reversed related metabolic problems such as diabetes and fatty liver.
"These studies tell us that, at least in mice, the IKKE/TBK1 pathway plays an important role in defending body weight by increasing storage and decreasing burning of calories, and that by inhibiting that pathway with a compound, we can increase metabolism and induce weight loss, reverse diabetes and reduce fatty liver," Saltiel said.
The drug has been on the market in Japan for more than 25 years.
However, the researchers don’t yet know if humans respond with the same pathway, or if the discovery of amlexanox’s effectiveness in mice can lead to a compound that is safe and effective for treating obesity and diabetes in humans.
"We will be working hard on that," Saltiel said.
Saltiel’s search for a drug targeting the IKKE/TBK1 pathway was supported by the Life Science Institute’s Innovation Partnership, which provides philanthropic funding and business mentorship to help move promising research toward commercialization.
The research was also supported by the N¬ational Institutes of Health, the Michigan
Diabetes Research and Training Center, the Michigan Institute for Clinical and Health Research, and the Nathan Shock Center in the Basic Biology of Aging.
Additional authors were Shannon M. Reilly, Shian-Huey Chiang, Stuart J. Decker, Louise Chang, Martha J. Larsen, John R. Rubin, Nicole M. White and Irit Hochberg from the Life Sciences Institute; Maeran Uhm and Jonathan Mowers from the Life Sciences Institute and Departments of Internal Medicine and Molecular and Integrative Physiology at the University of Michigan; Michael Downes, Ruth Yu and Ronald M. Evans from the Salk Institute for Biological Sciences; Christopher Liddle from the Storr Liver Unit, Westmead Millennium Institute and University of Sydney, Australia; and Dayoung Oh, Pingping Li, and Jerrold M. Olefsky from the Department of Medicine, University of California, San Diego.
Saltiel is the Mary Sue Coleman director of the Life Sciences Institute, where his laboratory is located and all his research is conducted. He is also the John Jacob Abel Collegiate Professor in the Life Sciences and a professor of internal medicine and molecular and integrative physiology at University of Michigan Medical School.
|
Un viejo medicamento puede señalar la senda hacia nuevos tratamientos de la diabetes y la obesidad
ANN ARBOR: Los investigadores en el Instituto de Ciencias de la Vida, en la Universidad de Michigan, han encontrado que Amlexanox, un medicamento ya sin patente que se receta actualmente para el tratamiento del asma y otros usos, también revierte la obesidad, la diabetes y el hígado grasoso en los ratones.
Las conclusiones obtenidas en el laboratorio de Alan Saltiel, el Director Mary Sue Coleman del Instituto de Ciencias de la Vida (LSI por su sigla en inglés), se publicaro en la edición de Internet de la revisa Nature Medicine.
“Una de las razones por las cuales las dietas son tan ineficaces para la obtención de la pérdida de peso en algunas personas es que sus organismos se ajustan a la reducción de calorías disminuyendo el metabolismo, de forma que 'defienden' el peso del cuerpo", dijo Saltiel. "El Amlexanox parece manipular la respuesta metabólica al almacenamiento excesivo de calorías en los ratones”.
Actualmente se recetan diferentes formulaciones de Amlexanox para el tratamiento del asma en Japón y de las llagas abiertas en Estados Unidos. Saltiel ha formado un equipo con especialistas en pruebas clínicas en la UM para probar si el Amlexanox será útil en el tratamiento de la obesidad y la diabetes en humanos. También trabaja con químicos médicos en la UM en el desarrollo de un nuevo compuesto sobre la base del medicamento y que optimice su fórmula.
El estudio parece confirmar y extender la noción de que los genes IKKE y TBK1 desempeñan un papel crucial en el mantenimiento del equilibrio metabólico, un descubrimiento publicado por el laboratorio de Saltiel en la revista Cell en 2009.
“El Amlexanox aparentemente funciona en los ratones inhibiendo dos genes, el IKKE y el TBK1, que nosotros creemos que untos actúan como una especie de freno del metabolismo", dijo Saltiel. "Al solar el freno el amlexanox parece liberar al sistema metabólico para que queme mes, y posiblemente almacene menos, energía”.
Mediante un análisis clínico de alta productividad en el Centro de Genómica Química del LSI para la búsqueda de compuestos que inhiban IKKE y TBK1, los investigadores se toparon con un medicamento aprobado y ya sin patente: Amlexanox. Luego demostraron que Amlexanox tiene efectos profundamente benéficos en ratones obesos tanto por razones genéticas como por inducción con la dieta. El compuesto redujo el peso en los ratones obesos y revirtió los problemas metabólicos relacionados tales como la diabetes y el hígado grasoso.
“Estos estudios nos indican que, al menos en los ratones, la senda de IKKE/TBK1 desempeña un papel importante en la defensa del peso corporal mediante el incremento del almacenamiento y la disminución de la quema de calorías, y que al inhibir esa senda con un compuesto podemos incrementar el metabolismo e inducir la pérdida de peso, revertir la diabetes y reducir el hígado grasoso”, dijo Saltiel.
El medicamento ha estado en el mercado en Japón por más de veinticinco años.
Pero los investigadores no saben todavía si los humanos responden a la misma senda, o si el descubrimiento de la eficacia del Amlexanox en los ratones puede conducir a un compuesto que sea seguro y eficaz en el tratamiento de la obesidad y la diabetes en los humanos.
“Vamos a trabajar duro en esto”, dijo Saltiel.
La búsqueda emprendida por Saltiel de un compuesto que afecte la senda IKKE/TBK1 ha tenido el apoyo de la Asociación para la Innovación del Instituto de Ciencias de la Vida, que provee fondos filantrópicos y mentoría empresarial que ayuden a que la investigación prometedora avance hacia la comercialización.
La investigación también tuvo el apoyo de los Institutos Nacionales de la Salud, el Centro de Investigación y Capacitación sobre Diabetes de Michigan, el Instituto michican de Investigación Clínica y de la Salud, y el Centro Nathan Shock en Biología Básica del Envejecimiento.
Otros autores incluyen a Shannon M. Reilly, Shian-Huey Chiang, Stuart J. Decker, Louise Chang, Martha J. Larsen, John R. Rubin, Nicole M. White e Irit Hochberg del Instituto de Ciencias de la Vida; Maeran Uhm y Jonathan Mowers de los Departamentos de Medicina Interna y de Fisiología Molecular e Integrativa, del Instituto de Ciencias de la Vida en la Universidad de Michigan; Michael Downes, Ruth Yu y Ronald M. Evansdel Instituto Salk de Ciencias Biológicas; Christopher Liddle de la Unidad Storr de Hígado en el Instituto Westmead Millennium Institute y la Universidad de Sydney en Australia; y Dayoung Oh, Pingping Li y Jerrold M. Olefsky del Departamento de Medicina de la Universidad de California, San Diego.
Saltiel es el Director Mary Sue Coleman del Instituto de Ciencias de la Vida donde está ubicado su laboratorio y donde se conduce toda su investigación. Saltiel es también Profesor Colegiado John Jacob Abel en el Instituto de Ciencias de la Vida y profesor de medicina interna y de fisiología molecular e integrativa en la Escuela de Medicina de la Universidad de Michigan.
|
