Minuto de la salud UM: Las novedades sobre salud e investigación médica

La batalla contra las bacterias en la sangre: Investigadores de la UM se ocupan de infecciones mortales

La medicina, las matemáticas y la ingeniería se combinan para revelar cómo ocurren la sepsis e infecciones menos graves, y qué puede hacerse para detenerlas o prevenirlas

ANN ARBOR, Michigan.— Es una causa principal de muertes, pero nadie sabe con seguridad cómo y por qué ocurre. Es una razón mayor de los costos del cuidado de la salud, que suma días o semanas a las estancias en hospitales y tiempo de trabajo perdido por millones de personas. Pero nadie entiende, con claridad, cómo combatirla.

"Ella" es la infección bacterial en la sangre, conocida también como bacteriemia, y es una parte importante de la enfermedad muy grave llamada sepsis.

Se trata de una infección que se tornará mortal en algunas personas, especialmente los pacientes con cáncer y otros que tienen debilitado su sistema de inmunidad, mientras que en otras se trata con facilidad. No recibe mucha atención pública aunque afecta diez veces más personas en Estados Unidos que el cáncer de mamas. Los hospitales luchan enérgicamente, pero a menudo sin mucho éxito, para impedirla y tratarla día a día.

Ahora una nueva investigación realizada por un equipo de la Universidad de Michigan y sus colegas está encarando el problema en su nivel más básico, con la esperanza de encontrar maneras nuevas y más eficaces para el tratamiento de la bacteriemia y la sepsis.

En una investigación que publica en su edición de noviembre la revista SOC, y artículos recientes en las revistas Bulletin of Mathematical Biology y Academia Emergency Medicine, el equipo describe nuevos modelos de la infección en el torrente sanguíneo, sustentados en computadora, que pueden ayudar en la orientación del desarrollo de tratamientos nuevos.

Los modelos usan complejas técnicas matemáticas, pero han sido validados con experimentos hechos con ratones en laboratorio y en modelos de ingeniería de torrente sanguíneo.

Las nuevas conclusiones dan más información acerca de cómo las bacterias actúan dentro de los vasos sanguíneos del cuerpo, y cómo se podría removerlas de la sangre y filtrarlas hacia órganos en los cuales el sistema de inmunidad puede atacarlas y matarlas.

Ahora este modelo de cómo ocurre la bacteriemia en el "mundo real" del rápido torrente sanguíneo –a diferencia de la placidez de las probetas o las cajas Petri— puede emplearse para estudiar cómo combatir o prevenir mejor las bacterias en la sangre.

John Younger, profesor de medicina de emergencia en la Escuela de Medicina de la UM, encabeza el equipo que incluye miembros con educación médica, en matemáticas y en ingeniería química. Younger dice que el modelo del equipo revela que la infección bacterial del torrente sanguíneo puede verse como una persecución policial a alta velocidad en medio de un tránsito intenso.

"Las bacterias tienen un diámetro de micrones –esto es la milésima parte de un milímetro— y viajan a la misma alta velocidad —de hasta tres pies (poco más de 90 centímetros) por segundo— que las otras células en el torrente sanguíneo, como las células rojas y blancas y las plaquetas", explica. "Las células blancas, que son la policía del cuerpo, están atascadas en el mismo flujo y no pueden 'cambiar de carriles' en el tránsito rápido para capturar y matar a las bacterias".

Esto significa que las bacterias tienen que adherirse a la pared de un vaso sanguíneo antes de que sean atrapadas, añade. Y es más probable que lo hagan en los vasos sanguíneos pequeños, o capilares, dentro de nuestros órganos o las extremidades.

Los compuestos antibióticos que sido el tratamiento estándar para esta condición desde que se desarrollaron esos medicamentos a mediados del siglo XX. Pero dado que las bacterias comunes han evolucionado para escapar a esos compuestos, los antibióticos son cada vez menos eficaces contra las infecciones del torrente sanguíneo.

Un mejor tratamiento para la bacteriemia y la sepsis, entonces podría incluir estrategias que ayuden a que el cuerpo detenga las bacterias retirándolas del flujo sanguíneo y dirigiéndolas a esas áreas.

En el artículo publicado en Shock, Younger y su equipo describen su nuevo modelo de infección bacterial de la sangre y los órganos que ellos validaron mediante experimentos con ratones.

El modelo combina la fisiología de un vaso sanguíneo, la dinámica de fluidos de la sangre, y modelos matemáticos de cómo se multiplican las bacterias y cómo se mueven entre el torrente sanguíneo y los órganos. También permite que los investigadores entiendan mejor las condiciones diferentes, incluido el estado de baja inmunidad tal como el que pueda experimentar un paciente con cáncer, y una tasa de flujo sanguíneo más alta que la habitual, algo que a menudo se ve en pacientes que combaten una infección grave del torrente sanguíneo.

"Las infecciones del torrente sanguíneo son infecciones que, típicamente, comienzan en una parte local del cuerpo, por ejemplo la vejiga, o el pulmón o la piel. Pero luego las bacterias que pueden causar estas infecciones se las arreglan para eludir a las defensas locales y pasan al torrente sanguíneo lo que les da la oportunidad de ir, esencialmente, a cualquier parte", explica Younger. "Una vez que están en el torrente sanguíneo pueden viajar a órganos distantes, pueden ir al pulmón, pueden llegar al corazón. Básicamente con como caballos que escaparon del corral".

En el proceso de creación del modelo los investigadores lo probaron para ver cuán bien replicaba las infecciones en ratones reales. Los investigadores usaron bacterias modificadas para emitir una débil señal luminosa que podía detectarse desde afuera del cuerpo, y otras bacterias que podrían detectarse mediante análisis de la sangre, a fin de observar dónde se concentraban las bacterias en el cuerpo durante las diferentes etapas de la infección, y para determinar con qué rapidez eran destruidas y eliminadas del cuerpo.

El hígado, el pulmón y el bazo tuvieron las concentraciones más altas, y el pulmón aparentemente es el que tiene el sistema más eficaz para matar bacterias.

A algunos de los ratones se les administró un compuesto que habitualmente se usa en la quimioterapia de pacientes con cáncer, uno que mata las células blancas de la sangre. Los pacientes de cáncer y los pacientes en unidades de cuidado intensivo son especialmente propensos a las infecciones del torrente sanguíneo debido al debilitamiento de sus sistemas de inmunidad, y también porque a menudo tienen catéteres intravenosos por largos períodos que permiten la administración de medicamentos directamente en la sangre.

Si bien esto ayuda a que los pacientes eviten la colocación repetida de agujas intravenosas también da a las bacterias una senda fácil para llegar directamente a la sangre.

De hecho los ratones que recibieron el medicamento de quimioterapia y una inyección de bacterias murieron todos debido a una infección bacterial des controlada, en tanto que los ratones que no recibieron el medicamento pudieron eliminar la infección de su torrente sanguíneo. El modelo mostró claramente el mimo resultado.

Una parte importante de las infecciones del torrente sanguíneo asociadas con catéteres consiste en la aglomeración de las bacterias sobre superficies, lo cual se ve también en los catéteres urinarios que causan miles de infecciones cada año. Pero la aglomeración que ocurre dentro del torrente sanguíneo mismo es también importante dado que puede ayudar a que las bacterias se tornen más vulnerables a la respuesta del sistema de inmunidad.

El artículo en Bulletin of Mathematical Biology describe un modelo de este proceso, conocido como floculación, y prepara el escenario para nuevos estudios de los tratamientos que puedan acelerar la aglomeración o que haga los grumos más estables. Esto, a su vez, podría ayudar a que el cuerpo combata la infección con más eficacia.

Younger y su equipo deben hacer más investigaciones antes de que sus modelos den resultados que puedan afectar el tratamiento humano. Pero ya pueden ver el potencial para el mejoramiento de los modelos y para su uso en la simulación de los diferentes aspectos de la bacteriemia y la sepsis humanas.

"Tratamos de entender ahora las reglas del tránsito de las bacterias en el torrente sanguíneo, y si uno puede entender los tiempos de esos acontecimientos también podría comprender mejor cuál es la mejor forma de detectar la infección del torrente sanguíneo cuando ocurre", dice. "También trabajamos sobre formas de cambiar fundamentalmente las reglas de enfrentamiento de las bacterias y el anfitrión. Hay en juego características mecánicas para lograr que estas salgan del flujo de la sangre. Si podemos cambiar la mecánica de esta interacción, entonces podremos tener una terapia contra la cual las bacterias realmente no tendrán oportunidad de defenderse ni de desarrollar una resistencia. Y ésa podría ser una terapia beneficiosa".

La investigación es financiada por los Institutos Nacionales de Salud y el Centro de Medicina y Biología Computacional de la UM:

U-M Health Minute: Today's top health issues and medical research

Battling bacteria in the blood:

U-M researchers tackle deadly infections

Medicine, math and engineering combine to reveal how sepsis and less severe infections occur – and what might be done to stop or prevent them

ANN ARBOR, Mich. — It's a leading cause of death, but no one knows for sure how and why it happens. It's a major source of health care costs, adding days or weeks to the hospital stays and lost work time of millions of people. But no one fully understands how best to fight it.

"It" is bacterial infection in the blood, also called bacteremia, and it's a major part of the very serious illness called sepsis.

It's an infection that will turn deadly in some people, especially cancer patients and others with weak immune systems — while being easily treated in others. It doesn't get much public attention, although it affects ten times more Americans than breast cancer. Hospitals struggle mightily, but often futilely, to prevent and treat it every day.

Now, new research by a University of Michigan team and their colleagues is tackling the problem at its most basic level, in hopes of finding new and more effective ways to treat bacteremia and sepsis.

In a research paper published in the November issue of the journal Shock, and recent papers in the journals Bulletin of Mathematical Biology and Academic Emergency Medicine, the team describes new computer-based models of bloodstream infection that may help guide the development of new treatments.

The models use complex mathematical techniques, but have been validated by laboratory experiments in mice and in engineered bloodstream models.

The new findings give more information than ever before about how bacteria act within the blood vessels of the body, and how they might be filtered out of the blood and into organs where the immune system can attack and kill them.

 Now, this model of how bacteremia occurs in "real world" of the fast-moving bloodstream – rather than a placid Petri dish or test tube – can be put to work to study how best to combat or prevent bacteria in the blood.

 John Younger, M.D., M.S., an associate professor of emergency medicine at the U-M Medical School, leads the team, which includes members with training in medicine, mathematics, and chemical engineering. He says the team's model reveals that a bacterial bloodstream infection can be thought of a high-speed police chase in heavy traffic.

"The bacteria are each a micron across – a thousandth of a millimeter – and they're traveling at the same fast speeds – up to three feet per second -- as other cells in the bloodstream, like red and white blood cells and platelets," he explains. "The white blood cells, which are the police of the body, are stuck in the same flow and can't 'change lanes' in the fast-moving traffic to capture and kill them."

 That means the bacteria have to stick to the wall of a blood vessel before they can get caught, he says. And they're most likely to do that in the small blood vessels, or capillaries, within our organs or extremities.

 Antibiotic drugs have been the standard treatment for these conditions since the drugs were developed in the mid-20th century. But because common bacteria have evolved to evade those drugs, antibiotics are becoming less and less effective against bloodstream infections.

 Better treatment for bacteremia and sepsis, then, might include strategies that can help the body filter bacteria out of the bloodstream and into these areas.

 In the paper published in Shock, Younger and his team describe their new model of bacterial infection of the blood and organs, which they validated through experiments in mice.

 The model combines the physiology of a blood vessel, the fluid dynamics of blood, and math-based models of how bacteria multiply and move between the bloodstream and organs. It also allows the researchers to better understand different conditions – including a low-immunity state such as what a cancer patient might experience, and a higher-than-usual blood flow rate that is often seen in patients who are fighting off a severe bloodstream infection.

 "Bloodstream infections are infections that typically begin in a local part of the body, say in the bladder or the lung or the skin. But then the bacteria that cause these infections manage to break free from the usual local defenses and make it into the bloodstream, giving them an opportunity to go essentially anywhere they want," Younger explains. "Once in the bloodstream they can travel to distant organs; they can travel to the lung; they can travel to the heart. They're basically 'horses out of the barn'."

 While creating the model, the researchers tested it by seeing how well it matched real-life mouse infections. Using bacteria that had been modified to give off a weak light signal that can be detected from outside the body, and other bacteria that could be detected through blood tests, they could see where the bacteria concentrated in the body during different stages of the infection, and how quickly they were killed and cleared from the body.

 The liver, lung and spleen had the highest concentrations, and the lung appeared to have the most effective bacteria-killing system.

 Some of the mice were given a chemotherapy drug that is often used in cancer patients – one that kills white blood cells. Cancer patients and intensive-care unit patients are especially prone to bloodstream infections not only because of their weakened immune systems, but also because they often have long-term intravenous catheters that allow medicines to be given directly into the bloodstream.

 While this helps patients avoid repeated intravenous needles, it also gives bacteria an easy pathway straight into the blood.

 Indeed, the mice that received the chemo drug and an injection of bacteria all died of an out-of-control bacterial infection, while mice that didn't receive the drug were able to clear the infection from their bloodstream. The model successfully showed the same outcome.

 An important part of bloodstream infections associated with catheters is the clumping-together of bacteria on surfaces – which is also seen in urinary catheters that cause many thousands of infections each year. But clumping that occurs within the bloodstream itself is also important since it may help bacteria become more vulnerable to immune system response.

 The paper in the Bulletin of Mathematical Biology describes a model of this process -- known as flocculation – and sets the stage for further study of treatments that might accelerate clumping or make the clumps more stable. That, in turn, might help the body fight off infection more effectively.

 Younger and his team have more research to do before their models yield results that might affect human treatment. But already, they are seeing the potential for how to improve the models and use them to simulate different aspects of human bacteremia and sepsis.

 "We're trying to understand the rules for how bacteria traffic in the bloodstream -- and if you understand the timing of those events you might be able to better understand how best to detect the bloodstream infection when it's present," he says. "We're also working on ways to fundamentally change the rules of engagement between the bacteria and the host. There are mechanical features at play in terms of getting these bacteria in flowing blood out. If we can change the mechanics of that interaction, then we can potentially have a therapy that the bacteria don't really have an opportunity to defend against or develop resistance against. And that could be a useful therapy."

 The research is funded by the National Institutes of Health and the U-M Center for Computational Medicine and Biology.